【摘 要】本文综述了近年来胃癌分型的研究进展，期望能有指导临床及有助于判断预后的分子分型出现，使疾病治疗模式转向个体化治疗。
【关键词】胃癌；分型；进展
胃癌是消化系统的常见恶性肿瘤，为全世界范围内发病率最高的癌症之一，根据世界卫生组织癌症研究中心2002年的统计，我国胃癌发病率仅次于日本，位于全球第2位。2007年中国肿瘤登记提示：我国胃癌的发病居第二位，仅次于肺癌，死亡据第三位，仅次于肺癌、肝癌。胃癌在演进过程中随着附加的基因突变会产生不同的亚克隆，使其不断异质化导致其侵袭和转移能力不断加强，而这是胃癌治疗困难和致死的主要原因。国内外学者都在寻求能指导临床方案选择及判断预后的胃癌分型，传统的癌症诊断对病理学依赖性较大，有时会因为肿瘤的不典型或临床信息的不完整而造成诊断困难。应用基因分析技术所产生的信息，特别是应用高通量芯片技术所产生的信息可以为胃癌分型提供更多的参考，因此对目前胃癌相关的分型予以综述。
1 胃癌的传统分型
胃癌病理分型是以组织形态结构和细胞生物学特性为基础，不同类型的胃癌，其形态结构和生物学行为各异，流行病学和分子机制亦不同，以致现有的胃癌分型系统众多。目前，常用的是WHO型、Lauren分型，大体分型主要使用Borrmann分型。
1.1 WHO胃癌包括以下常见组织学类型
乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、印戒细胞癌、腺鳞癌、鳞癌、小细胞癌、未分化癌。此外，胃内还可以发生类癌。WHO分型将Lauren分型的肠型、弥漫型纳入腺癌之下。其管状腺癌还可进一步分成高分化、中分化与低分化腺癌。少见类型或特殊类型胃癌有：实体型变异、肉瘤样变异等。
1.2 1923年德国病理学家Borrmann提出的一种胃癌大体形态分型方法，此分型主要根据癌瘤在黏膜面的形态特征和在胃壁内的浸润方式进行分类，将胃癌分为4型：Ⅰ型（结节型），II型（溃疡局限型），III型（浸润溃疡型），是最常见的类型，约占50%。Ⅳ型（弥漫浸润型），由于癌细胞弥漫浸润及纤维组织增生，胃壁呈广泛增厚变硬，称“革囊胃”。Borrmann分型是胃癌经典的分型方法，既能反映胃癌的生物学行为，又简洁实用，国际上广泛采用。
1.3 Lauren分型将胃癌分成两大主要类型，即肠型与弥漫型，当肿瘤内两种类型成分相当时就称为混合型。胃癌发生是一个多步骤的过程，弥漫型和肠型在肿瘤发生各个阶段会产生多种基因及表观遗传学方面的变异。常见的包括抑癌基因的点突变和杂合性丢失，常见的表观遗传学异常包括CPG岛的甲基化引起的肿瘤抑制基因沉默和肿瘤促进基因转录水平的增高。
2 胃癌分型与分子病理学
胃癌分型研究的意义在于探索其是否对判断预后有价值或者对于今后的治疗有指导意义。当前，国内张树华采用组织病理与组织化学和免疫组织化学技术相结合的方法，兼顾宿主的免疫防御反应，把胃癌分为两型：限制生长型和促进生长型。限制生长型预后较促进生长型好。
根据黏蛋白标记的差异，胃癌组织被分为4型：1）胃型：胃型黏蛋白标记的胃癌细胞>10%；2）胃肠型：胃型黏蛋白标记的胃癌细胞> 10%且肠型黏蛋白标记的胃癌细胞>10%；3）肠型：肠型黏蛋白标记的胃癌细胞>10%；4）未分类：胃肠黏蛋白标记的细胃癌细胞<10%。这种通过黏蛋白标记进行的胃癌分型，可以结合Lauren分型，对胃癌的发生发展以及生物学行为进行进一步的分析和评价。
Solcia等对对294例平均随访时间长达150个月的胃癌进行研究显示，如果将胃癌的组织学结构、细胞异型性程度、p53基因突变、18q杂合性缺失、微卫星不稳定性以及有无脉管神经浸润等因素与预后综合分析，可以将胃癌恶性程度分成三级。胃癌I级（预后良好型）包括：大量肿瘤内/旁淋巴样细胞反应型、高分化管状腺癌、黏液结节型和促纤维结缔组织增生性弥漫型胃癌，I级胃癌约占全部胃癌病例的37%。胃癌III级（预后不良型）包括：高度异型性胃癌、浸润型黏液腺癌、肿瘤细胞异型性中等但具有p53基因的第7或第8外显子突变、伴有血管淋巴管浸润以及神经浸润者，III级胃癌占全部胃癌病例的19%。其他胃癌则归属于预后中等的胃癌Ⅱ级，占全部胃癌的44%。这一关于胃癌恶性程度评价体系虽然是不依赖于临床分期的胃癌预后判断新标准，但实际操作中涉及到微卫星不稳定性的分子遗传学检测、p53基因突变检测以及EB病毒原位杂交检测等实验技术，在临床普及以及操作流程标准化控制等方面均有待统一。
3 微卫星不稳定性与胃癌分型
微卫星不稳定性[MSI]是胃癌发生过程中的一个常见事件，反应了肿瘤潜在DNA错配修复缺陷，常常由Hmlh1启动子区甲基化引起，胃癌合并MSI者其临床病理因素特别，预后相对良好，胃肠道肿瘤中MSI的测定是最先被广泛利用的预后分子检测之一。MSI的检测常采用荧光定量多重PCR进行，费用相对低，适用性广。以往的很多观察表明，胃癌中MSI的存在不仅仅是与已知的与组织病理特征强关联的分子分型标志，同时MSI能能区分预后良好好亚组。因此Simpson等建议将MSI作为一个有效的分子分型工具。葡萄牙的一项研究表明，胃癌患者并低度MSI五年生产率为30%相比，而高度MSI者则为70%。韩国的一项大型研究也表明在胃癌分期为II、III期的患者MSI与预后良好有关。
4 胃癌的分子分型
以分子特征为基础的新型分类体系即分子分型。高通量的基因分析可以是DNA水平的基因多态性分析、DNA甲基化分析和基因拷贝数分析.也可以是RNA水平的基因表达谱分析、微小RNA表达谱分析和蛋白表达水平的蛋白芯片分析等。
肿瘤分子分型的基础：目前可以在DNA、RNA和蛋白质水平上进行肿瘤分子分型的研究。在DNA水平，可以依据基因突变、基因组的细胞遗传学改变或甲基化差异进行分型。根据基因表达谱（RNA水平）的差异实施分型，是目前分子分型的研究主体，以表达谱芯片为基础的分子分型研究数据处理分二类：一是，unsupervised analysis；二是，supervised analysis。在蛋白质水平，可以根据蛋白质表达谱的差异，亚细胞结构蛋白组成的不同或蛋白质翻译后修饰的改变来进行分型。
分子分型的研究方法主要有：基因表达谱芯片技术：它可以同时观察成千上万个基因在不同个体、不同组织、不同发育阶段的表达状况。它的原理是在已建立的cDNA或寡核苷酸组成的芯片或微陈列上，用不同颜色荧光标记的cDNA制备的探针与之杂交，扫描及计算机处理所得的信号就代表了样品中基因的转录表达情况。基因芯片技术在肿瘤的分子分型、基因功能、信号通路及代谢与调控途径研究等方面有显著的优势；比较基因组杂交（CGH）技术：是在染色体荧光原位杂交基础上发展起来的一种新的分子细胞遗传学研究技术。它主要是用不同的荧光体系来标记肿瘤组织DNA和正常对照DNA，与正常中期分裂象染色体进行竞争性抑制杂交，荧光信号摄取及软件分析所得的比值可判断染色体区段的扩增、缺失还是正常。它仅需少量肿瘤组织DNA即可在整个基因组水平研究不同基因组间DNA拷贝数差异，并将这些异常定位在染色体上。CGH与微芯片技术结合的芯片CGH，以cDNA作为杂交靶，可使得基因组水平遗传物质异常的分辨率达到几十个kb，并可对关键基因改变进行精细定位；蛋白芯片技术：基因突变和基因表达差异不一定导致相应的蛋白表达，而且蛋白质还存在磷酸化，乙酰化等复杂的翻译后修饰过程，这些改变在转录水平上是无法检测的。以高通量结合生物信息学为特点的蛋白质组学分析技术可以从细胞整体水平上检测到这种变化，为肿瘤分子分型以及治疗标志物的筛选带来巨大的便利与可能。蛋白芯片技术主要包括双向凝胶电泳技术、质谱技术以及生物信息学技术。
【参考文献】
[1]陈万青，张思维，郑荣寿.中国肿瘤登记地区2007年肿瘤发病和死亡分析[J].中国肿瘤，2011，20（3）：162-169.
[责任编辑：丁艳]