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[摘要] 本文报道了1例老年慢性阻塞性肺疾病急性加重伴肾功能不全患者进行临床药师药学监护。此患者入院给予注射用哌拉西林舒巴坦等药物治疗。由于指南中未提及肾功能减退患者哌拉西林舒巴坦的剂量调整方法，临床药师考虑哌拉西林舒巴坦与哌拉西林他唑巴坦的半衰期、排泄时间和排泄比率相似，因此用药方案采用哌拉西林他唑巴坦的剂量调整方法;患者入院第3天复查血常规提示白细胞、血小板计数低于正常值范围，临床药师考虑为哌拉西林舒巴坦的不良反应，停药后白细胞、血小板计数升至正常值范围;另外，临床药师根据患者用药情况，对支气管舒张剂的注意事项、氟康唑胶囊与其他药物的相互作用、双歧杆菌四联活菌片与美罗培南应用时间等方面进行药学监护，后患者病情好转出院。临床药师针对慢性阻塞性肺疾病的正规治疗方案对患者进行用药教育及出院注意事项的指导。
[关键词] 临床药师;慢性阻塞性肺疾病;肾功能不全;药学监护
[中图分类号] R969 [文献标识码] B [文章编号] 1673-7210（2015）01（a）-0108-05
One case of pharmaceutical care of patient with chronic obstructive pulmonary disease and renal insufficiency
ZHANG Hongmei SUN Lirui TIAN Xu GUO Qiushi SUN Zhihui
Department of Pharmacy， DivisionⅡ of the First Hospital of Jilin University， Jilin Province， Changchun 130031， China
[Abstract] An old male patient with chronic obstructive pulmonary disease and renal insufficiency is reported in this article. Piperacillin/sulbactam injection and other medicine were using to the patient. The guidance does not mention the dose adjustments of piperacillin/sulbactam in patients with renal insufficiency. Considering piperacillin/ sulbactam and piperacillin/tazobactam had similar half-life， excretion duration and excretion rate， clinical pharmacist advises piperacillin/tazobactam adjustments could be used for the therapeutic strategy. According to the blood count of the patient， the leukocyte and platelet were below the normal range after three days hospital treatment. Clinical pharmacist considered the piperacillin/sulbactam adverse reaction caused this transformation. As the doctor withdrawals piperacillin/sulbactam， the leukocyte and platelet rose to the normal range. In addition， according to the situation of the patient， clinical pharmacist made pharmaceutical care on bronchodilator precautions， drug interactions with fluconazole capsules， application time of tetralogy of viable bifidobacterium and meropenem. The condition of patient became better and discharges from the hospital after reasonable treatment. In view of the importance of long-term and regular treatment of chronic obstructive pulmonary disease， clinical pharmacist offered medication education and precautions guidance for the patient.
[Key words] Clinical pharmacist; Chronic obstructive pulmonary disease; Renal insufficiency; Pharmaceutical care
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患病率高，病死率高，危害性大，已成为重要的公共卫生问题。最新的诊治指南指出，COPD是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，与肺部对香烟、烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎性反应有关。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身的不良效应[1]。
药学监护是临床药学的主要内容之一，开展临床药学，可以促使药师过去以保障临床用药为主的职能向以患者利益为核心的职能转变[2-3]。药师监护患者用药的过程，能够指导医生、患者合理用药，保证用药安全、合理、有效。作为一名临床药师，笔者通过监护1例COPD合并肾功能不全患者，探讨如何建立合理的药物治疗方法及有效的不良反应监测措施，以更好地为临床、为患者服务。
1 病例资料
患者，男，82岁，因慢性咳嗽、咳痰、喘息10余年，加重伴发热2 d，于2014年4月12日入吉林大学第一医院二部呼吸内科治疗。患者自诉受凉后出现阵发性咳嗽咳黄色黏痰，伴有喘息，活动后加重。每逢呼吸道感染后症状反复发作，冬季明显，每年累计超过3个月，症状逐年加重。本次发病体温最高达38.5℃，伴有畏寒及四肢关节肌肉疼痛，自行口服“感冒药”治疗（具体名称剂量不详），症状无明显好转。既往史：慢性肾小球肾炎22年。
入院查体：体温37.8℃，血压120/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），心率80次/min，呼吸20次/min。自主体位，神志清晰，查体合作。视诊桶状胸，肋间隙增宽，听诊双肺呼吸音弱，双下肺可闻及散在小水泡音及喘鸣音。心脏听诊律整，无杂音，未闻及心包摩擦音。辅助检查：血常规：白细胞计数（WBC）11.36×109/L，中性粒细胞百分比（NE%）79.6%，淋巴细胞百分比（LY%）16.3%，单核细胞百分比（MO%）3.1%;生化：尿素氮（BUN）10.07 mmol/L，肌酐（CREA） 279.39 μmol/L;血沉（ESR）30.2 mm/h;C反应蛋白（CRP）36.2 mg/L;尿常规：蛋白质（PRO）++，隐血（BLD）+++，pH≤5。肺部CT：双肺炎症伴阻塞性肺气肿。肺功能提示：①常规肺通气功能符合混合型障碍（以重度阻塞性改变为主）;②小气道功能符合重度阻塞型障碍;③支气管舒张实验测定结果为阴性。
入院诊断：①慢性支气管炎急性发作期;②COPD急性加重期;③双肺肺炎;④慢性肾功能不全。
2 主要治疗经过和药学监护
2.1 用药情况
患者住院期间主要用药情况见表1。
2.2 临床药学监护点
2.2.1 患者白细胞、血小板计数下降的分析 患者入院时白细胞高于正常值，血小板计数正常，入院3 d后复查血常规：WBC：3.5×109/L，NEUT%：51.0%，LY%：42.0%，MO%：5.6%，血小板计数（PLT）78.0×109/L，血小板压积（PCT）0.05%。在此期间患者主要用药为：哌拉西林舒巴坦、溴己新葡萄糖注射液、注射用多索茶碱、海昆肾喜胶囊、注射用单磷酸阿糖腺苷。
通过对患者的询问、相关资料的查阅及与临床医生的沟通，临床药师做出如下分析：第一，自身情况与血细胞计数变化相关性，老年男性，既往无血液相关疾病，入院血常规正常，用药期间未接触其他化学物质，可初步排除该因素。第二，哌拉西林舒巴坦与血细胞计数变化相关性，有文献报道哌拉西林、哌拉西林他唑巴坦有白细胞减少、血小板减少、嗜中性粒细胞减少等不良反应[4-6]，患者血细胞计数变化时间在哌拉西林舒巴坦用药时间范围内，该因素的影响存在一定的可能性，有待于进一步评价。第三，其他药品与血细胞计数变化相关性，经过查阅药品说明书及相关文献，患者所用药品溴己新葡萄糖注射液、注射用多索茶碱、海昆肾喜胶囊、注射用单磷酸阿糖腺苷无类似不良反应的发生，初步排除该因素。第四，输液因素与血细胞计数变化相关性，本例输入注射剂时未配伍其他药物，护士严格执行无菌操作，输液器进检证明无微生物生长，因此排除此因素。第五，检查因素与血细胞计数变化相关性，不能排除实验室误差。临床医生与临床药师经过探讨，考虑该患者的血细胞计数减少可能与哌拉西林舒巴坦有关，后停用哌拉西林舒巴坦。
患者停用哌拉西林舒巴坦2 d后复查血常规：WBC：5.5×109/L，NEUT%：59.1%，LY%：30.5%，MO%：6.3%，PLT：97.0×109/L，PCT：0.05%，白细胞、血小板基本正常。临床药师考虑：在停用哌拉西林舒巴坦、未使用升白细胞药物情况下患者血细胞计数恢复，与哌拉西林舒巴坦具有合理的时间相关性，根据Karch Lasagna评定方法[7]，该患者血细胞计数减少很可能是由哌拉西林舒巴坦引起。但由于患者停药前后白细胞计数轻度下降、上升，亦不能排除实验室误差影响。
哌拉西林舒巴坦引起血细胞计数变化的机制可能有三种情形：①药物中毒引起，药物直接作用于骨髓，影响细胞代谢，抑制细胞的生长发育。②药物过敏引起，由于个体对药物的感受性不同所致。药物对血细胞是无毒的，而在某些对该药过敏者即使常规剂量也会引起中性粒细胞减少，可以称其为过敏性粒细胞减少症。③药物作为一种半抗原，在敏感者体内与白细胞蛋白结合形成全抗原，刺激机体产生抗白细胞抗体，导致白细胞破坏或溶解，因此使白细胞减少[8-10]。
2.2.2 肾功能减退抗感染药物的调整 患者咳嗽、咳黄色黏痰，伴有呼吸困难，检查指标中WBC、NE%、CRP等指标高于正常值，肺部CT示双肺炎症伴阻塞性肺气肿，肺功能结果提示患者处于COPD急性加重期。CRP在病毒感染时不升高[11]，医师考虑患者为细菌感染。根据COPD诊治指南[1]，常见细菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等。医师给予静脉滴注哌拉西林舒巴坦抗感染治疗，抗感染药物的选择覆盖了上述致病菌和产β-内酰胺酶和肠杆菌属，应用较为合理。
患者入院时血肌酐279.39 μmol/L，经计算患者内生肌酐清除率为28.17 mL/min。经过查阅药品说明书，哌拉西林舒巴坦只提及肾功能减退调整剂量，未提及如何调整;查阅《桑福德抗微生物治疗指南》（热病42版，中国协和医科大学出版社）、《梅奥抗生素用药手册》（2010年，人民军医出版社）、《新编药物学》（第17版，人民卫生出版社）等书籍均无哌拉西林舒巴坦的肾功能减退调整剂量内容。临床药师根据文献报道[12-14]，结合哌拉西林、舒巴坦、他唑巴坦的药代动力学特点，考虑哌拉西林、舒巴坦、他唑巴坦的半衰期均为1 h左右，体内清除速度几乎相同，而且均主要通过肾脏进行排泄，且舒巴坦（85%）与他唑巴坦（80%）排泄时间与比率相似，可应用哌拉西林他唑巴坦的肾功能减退患者药物调整方法，将哌拉西林舒巴坦剂量调整至2.5 g，q8h，与临床医生沟通后医生采纳。
入院3 d患者体温始终在37.5～38.5℃波动，痰培养回报肺炎克雷伯菌肺炎亚种，ESBLs（+），药敏试验回报对氨苄西林舒巴坦、头孢哌酮舒巴坦、亚胺培南西司他丁、美罗培南、哌拉西林他唑巴坦、头孢西丁等药物敏感。临床药师建议将抗感染药物更换为碳青霉烯类药物，考虑亚胺培南的肾毒性[15-16]，建议应用美罗培南抗感染治疗，得到医师认可。根据患者肌酐值为288.10 μmol/L计算内生肌酐清除率为27.33 mL/min，给予美罗培南1.0 g，q12h，抗感染治疗。
给予美罗培南第2天患者体温降至36.5℃，痰培养再次回报为肺炎克雷伯菌肺炎亚种，ESBLs（+），药敏试验回报对美罗培南敏感，继续应用美罗培南抗感染治疗。直至出院患者体温一直控制在正常值范围，咳嗽咳痰症状明显减轻。
2.2.3支气管舒张剂的监护 支气管舒张剂可松弛支气管平滑肌、扩张支气管、缓解气流受限，是控制COPD症状的主要治疗措施。患者入院时有喘息症状，医师选用布地奈德混悬液及特布他林注射液雾化吸入治疗。有研究表明布地奈德混悬液联合特布他林注射液吸入治疗COPD急性加重期较两者单用可更快地缓解患者的症状[17]，改善肺功能，延缓病情的恶化;而且局部雾化吸入，药物直接作用于呼吸道，局部药物浓度高，全身不良反应少，患者依从性好。临床药师还嘱咐患者每次雾化吸入布地奈德混悬液和特布他林注射液时间不应超过20 min，且吸入后要彻底漱口并进行口腔护理，避免出现口腔霉菌。
患者同时静脉滴注多索茶碱注射液，可以很快地产生松弛支气管平滑肌作用，使呼吸困难症状缓解。临床药师在查房过程中密切关注了多索茶碱注射液的滴注速度，因为茶碱的毒性常在血药浓度达到15～20 μg/mL时出现，但在血清浓度并不高的用药初期，个别患者也可出现恶心、呕吐、易激动、心律失常症状，严重者可致休克，这种现象主要与给药速度过快有关。虽然多索茶碱用药安全性较氨茶碱高[18]，但考虑患者为老年患者，临床药师提醒护士在静滴多索茶碱时，为安全用药，静滴初期和末期滴速均要慢。通过用药过程监护，患者无类似茶碱中毒不良反应的发生。
2.2.4 警惕药物相互作用 患者为有基础疾病老年患者，在院期间应用多种抗菌药物，包括广谱抗生素，为防止真菌感染并考虑患者肾功能状况，在联合用药同时给予碳酸氢钠漱口、口服氟康唑胶囊50 mg/d预防真菌感染。通过监护患者病程及多次血、尿培养，未发现真菌感染。另外，氟康唑为肝药酶P450抑制剂，可影响多种药物的代谢（如华法林、苯二氮■类药物、茶碱等），存在潜在的药物相互作用。通过住院期间的用药监护，患者服用氟康唑期间未发现药物相互作用导致的不良反应。
2.2.5双歧杆菌四联活菌片的服用时间 患者于4月23日夜间出现腹泻，夜间数次排便，医师给予双歧杆菌四联活菌片口服调节肠道菌群。临床药师认为患者目前应用美罗培南抗感染治疗，有可能对双歧杆菌起到杀灭作用。虽然临床常用剂量的抗生素短时期使用不会对肠道内双歧杆菌的生存产生显著的影响，双歧杆菌可通过多种机制逃避抗生素的作用而在体内长期存在[19]，但为保证患者有效用药，临床药师考虑美罗培南半衰期较短，嘱患者在每次静滴美罗培南2 h后口服双歧杆菌四联活菌片。
2.3 用药教育
经过在院期间的有效治疗及监护，患者病情好转，于2014年4月30日出院。临床药师根据患者病情，制订了出院注意事项及用药教育材料：
2.3.1 认识疾病 COPD是一种具有气流受限的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行发展。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身（或称肺外）的不良效应。
2.3.2 出院后注意事项 饮食上适当增加蛋白质，热量和维生素的摄入，采用低碳水化合物（低糖）、高蛋白、高纤维食物，同时避免产气食物、避免过高碳水化合物饮食和过高热卡摄入，以免产生过多二氧化碳。鼓励患者少量多次饮水，每日饮水量不少于1500 mL，以稀释痰液利于排出，少食多餐避免加重喘憋。
另外，避免各种致病因素，尤其是吸烟、环境污染、感冒等，避免粉尘、刺激性气体的吸入;注意保暖，改变不良的生活方式，有条件者改善生活环境。预防上呼吸道感染，注意避免受凉、过劳等诱因，少到公共场所，外出时可戴口罩，减少废气的吸入。避免清晨到室外进行运动锻炼，黎明之前的时段一般是一天中空气污染最严重的时候，外出锻炼一定要选择在太阳出来半小时后进行。科学烹调，改善厨房环境，减少油烟的吸入。
2.3.3 氧疗的重要性 血氧饱和度低于90%必须长期家庭氧疗，低于91%～95%最好长期家庭氧疗，长期家庭氧疗一般是经鼻导管吸入氧气，流量1.0～2.0 L/min（遵医嘱），康复治疗可以改善患者活动能力、提高生活质量，是COPD患者一项重要的治疗措施。
2.3.4 锻炼方式 可自行学习腹式呼吸训练、缩唇呼吸、呼吸操等，有利于改善患者的呼吸功能，有助于体内CO2的排出。根据患者的具体情况，鼓励适当活动，如太极拳、散步、做一些力所能及的活动等。
2.3.5 继续按医嘱用药 患者出院后需继续应用沙美特罗替卡松粉吸入剂，告知患者参考临床药师给予的用药教育材料采用正确方法按时吸入，吸入后注意仔细漱口。
3 讨论
在获得感染部位真正的致病菌和操作规范的前提下，体外药物敏感试验可对抗菌药物的临床疗效进行预测，为个体化的治疗提供参考依据[20-21]。但药敏试验结果常常与临床治疗效果不一致，比如本例中患者体外哌拉西林舒巴坦对肺炎克雷伯菌肺炎亚种，ESBLs（+）敏感，而实际抗感染效果不佳。虽然本例中因血细胞计数减少停用了哌拉西林舒巴坦，但其应用3天患者感染症状未见明显改善。分析可能的原因：①患者血药浓度低于CLSI药敏制订的有效浓度;②不同患者感染的病原菌、病原菌的数量、药物与血浆蛋白结合率不同、药物代谢产物是否具有与原药类似的抗菌活性等，这些因素都会改变药物在体内的抗菌活性;③体外药敏判断标准未考虑药代动力学因素;④患者送检痰标本被污染，未找到真正的感染菌。因此，临床药师在临床中要结合患者感染部位、症状、体征、常见致病菌种类、治疗效果等进行综合判断分析，确定可能的感染菌，有利于提高药敏试验准确性。
哌拉西林舒巴坦是一种复合制剂，前者是半合成青霉素，后者为β-内酰胺酶抑制剂，能不可逆地抑制多种耐药菌株产生的不同的β-内酰胺酶。两者联用不仅对革兰阳性菌和革兰阴性需氧菌，而且对厌氧菌均有很强的杀菌作用，因而被临床广泛应用。其常见不良反应主要有腹泻、头痛、便秘、恶心、呕吐、皮疹、瘙痒、腹痛、胸痛、水肿等。药师建议在临床应用哌拉西林舒巴坦时应注意以下几点：①用药前一定要了解药物特性以及注意事项，询问患者有无青霉素过敏史。在用药过程中，严格遵守操作规程，控制好配比浓度。②有家族性药物过敏史和过敏体质者慎用。③做过敏试验。④用药过程中应严密观察病情，一旦发现异常，应立即停药，及时抢救。
以该患者为例，临床药师参与患者用药过程，可以给医生、患者提供相应的药学服务，通过对如何结合患者病情与药物特点选择合适的药物、减少药物不良反应以及实现个体化给药等方面开展监护计划。COPD患者的药学监护应该以患者药物治疗的问题为切入点开展，临床药师应该及时、准确、全面地掌握患者的需求，根据患者的特点，以循证医学指南为指导制订出个体化的药学监护计划。开展COPD患者药学监护工作，结合实践来探讨药物应用规律，可以促进临床合理用药而提高药物治疗效果。
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（收稿日期：2014-09-24 本文编辑：苏 畅）