柴梅月 李小会
(陕西中医药大学附属医院肾病一科，陕西 咸阳 712000)
糖尿病肾病(diabetic kidney disease，DKD)是2型糖尿病最严重的微血管并发症之一，并已成为我国慢性肾衰竭的首要原因，严重影响患者的生活质量和预后。DKD临床症状主要为蛋白尿、水肿，部分患者可出现肾病综合征。DKD早发现、早干预病情尚可逆转，如不积极治疗，最终将发展成终末期肾病，出现各种并发症甚至危及生命。2018年7月至2020年7月，我们采用芪地固肾片联合达格列净片口服治疗DKD患者43例，并与达格列净片治疗37例对照，观察临床疗效及对中医证候、24 h尿蛋白定量(24 hUTP)、尿微量白蛋白/尿肌酐比值(UACR)、血浆白蛋白(ALB)、估算肾小球滤过率(eGFR)、血肌酐(SCr)和糖化血红蛋白(HbA1c)的影响，结果如下。
1.1 一般资料 全部80例均为我科门诊(53例)、住院(27例)治疗的DKD患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组43例，男25例，女18例；
年龄45～70岁，平均(50.18±1.46)岁；
2型糖尿病病程5～15年，平均(10.20±4.35)年。对照组37例，男23例，女14例；
年龄45～70岁，平均(52.84±1.73)岁；
2型糖尿病病程5～15年，平均(11.42±2.08)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。具有可比性。
1.2 病例选择
1.2.1 西医诊断标准 参照《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》[1]：有2型糖尿病病史>5年；
持续的蛋白尿；
排除糖尿病引起的其他继发及原发的肾脏疾病；
如诊断不能明确，需要有明确肾活检的证据，Mogensen分期Ⅲ～Ⅳ期[1]。
1.2.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[2]，辨证为气阴两虚型，主症：尿浊，神疲乏力，气短懒言，咽干口燥，肢体水肿；
次症:头晕多梦，尿频尿多，心悸不宁，手足心热。舌脉:舌体瘦薄，质红或淡红，苔少而干，脉沉细无力。
1.2.3 纳入标准 ①符合DKD诊断；
②年龄45～70岁；
③糖尿病病程5年以上；
④中医辨证属气阴两虚者；
⑤本研究经我院医学伦理委员会批准。
1.2.4 排除标准 ①存在急、慢性感染者；
②严重心肝肾功能障碍；
③酮症酸中毒、高渗性状态和频繁发作低血糖者；
④其他继发如肿瘤性、乙型肝炎相关性、肾毒性肾损伤和免疫系统疾病导致的肾损伤患者；
⑤电解质紊乱，血钾>5.5 mmol/L；
⑥精神病及依从性差的患者。
1.3 治疗方法 所有患者均予以积极宣教，低盐、低脂、优质蛋白、糖尿病饮食,适当运动，制定个体化降糖方案及降压、调脂等基础性治疗。可予以降压、降尿蛋白治疗，血压控制在130/80 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)以下，空腹血糖控制在5.0～7.2 mmol/L，餐后2 h血糖<7.8 mmol/L，HbA1c<7.0%。
1.3.1 对照组 予达格列净片(阿利斯康制药有限公司，国药准字J20170040)，初始剂量5 mg，每日1次晨服，不受进食限制，对于需加强血糖控制且耐受5 mg/d的患者，剂量可增加至10 mg/d。
1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上联合芪地固肾片(陕西中医药大学附属医院，制剂号20210326，规格：0.35 g/片)，每次4片，每日3次口服。
用SPSS 17.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示,组间比较用t检验；
计数及等级资料以率(%)表示, 等级资料比较采用秩和检验。检验水准α=0.05。
1.3.3 疗程 2组均治疗3个月。
1.4 观察指标及方法
1.4.1 中医证候评分 2组治疗前后对患者各项主症进行评分，包括尿浊、神疲乏力、气短懒言、咽干口燥、肢体水肿，每项分值由重到无按照5～1分记分。1分：无以上症状；
2分：症状较轻；
3分：有以上症状；
4分：出现以上症状较为严重；
5分：以上症状非常严重[3-4]。
1.4.2 24 hUTP、UACR 2组治疗前后收集24 h尿液，使用7600-020全自动生化分析仪(日本日立公司)检测24 hUTP和UACR水平。
1.4.3 ALB、eGFR、SCr、HbA1c 2组治疗前后均清晨空腹采集肘静脉血，采用LABOSPECT 008 AS型全自动生化分析仪(日本日立公司)检测ALB、eGFR、SCr水平进行测定；
采用D10型糖化血红蛋白仪(美国伯乐公司)检测HbA1c水平。
1.5 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[2]，拟定疗效标准。显效：UACR或24 hUTP降低>30%，eGFR升高>10%或恢复正常；
有效:15%≤UACR或24 hUTP降低≤30% ，5%≤eGFR升高≤10%或5%≤SCr降低≤10%；
无效:未达到上述标准。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。
2.1 2组治疗前后中医证候评分比较 2组治疗后中医证候各项评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。见表1。
表1 2组治疗前后中医证候评分比较 分，
2.2 2组治疗前后24 hUTP、UACR比较 2组治疗后24 hUTP、UACR水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。见表2。
表2 2组治疗前后24 hUTP、UACR比较
2.3 2组治疗前后SCr、eGFR、ALB、HbA1c水平比较 2组治疗后SCr、HbA1c水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，eGFR、ALB水平均升高(P<0.05)，且治疗组治疗后SCr、HbA1c水平均低于对照组(P<0.05)，eGFR、ALB水平均高于对照组(P<0.05)。见表3。
表3 2组治疗前后SCr、UACR、eGFR、ALB、HbA1c水平比较
2.4 2组临床疗效比较 治疗组总有效率81.40%(35/43)，对照组总有效率72.97%(27/37)，治疗组临床疗效优于对照组(P<0.05)。见表4。
表4 2组临床疗效比较 例
DKD发病机制尚不完全明确，与糖脂质代谢紊乱、肾脏血管病变、遗传、氧化应激及一些危险因子(血管活性因子、生长因子、细胞因子)等因素有关，以肾小球系膜基质增生、肾小球毛细血管基底膜增厚以及肾小球硬化为主要病理特征[3]。目前我国乃至全世界仍未找到有效控制DKD的治疗办法，即使在严格控制血糖的情况下，仍有部分2型糖尿病患者出现DKD，尿蛋白顽固难消。目前，西医对于DKD的治疗多采用对症治疗，在控制饮食基础上使用降糖、降血压、调脂药等，但仍未能完全阻止患者病情进展[5]。新一代降糖药钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2)达格列净主要通过阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收增加葡萄糖在尿液中的排泄量，进而控制血糖，具有高选择性和特异性。有证据表明，达格列净既能良好地控制血糖，又有独立于降糖之外的减少尿白蛋白排泄、延缓终末期肾病的作用[6-8]。
临床研究显示，伴中度肾损伤的2型糖尿病患者经达格列净治疗后，有42.2%的患者尿蛋白水平降至轻度[9]。
中医学没有DKD这一病名，现代中医将其称为“消渴肾病”，并列为优势病种[10-11]。DKD多由消渴病久病迁延及肾而来，禀赋不足、饮食不节、情志失调、劳欲过度为本病病因，病性为本虚标实，早期脾肾阴虚燥热，阴虚及气则见气阴两虚之候，加之湿、浊、痰、瘀诸邪蕴结成毒阻于肾，导致肾开阖失调，精微物质外泄[12]。其病位在肾，涉及肝脾，其病机特点是病变早期阴虚为本，病变后期，阴损及阳，脾肾阳虚，肾阳衰败，浊毒内停，而致气血阴阳俱虚，脏腑功能严重失调[13]。气阴两虚则贯穿于疾病的始终，标实可见瘀血、痰浊、水饮、浊毒等。病变早期可见倦怠乏力，腰膝酸软，随着病情进展可见尿浊，夜尿频多，进而下肢、颜面甚至全身水肿，最终出现少尿或无尿，恶心呕吐、心悸气短、胸闷喘憋不能平卧等严重症状，甚至危及生命，因此早期治疗极为重要。针对此证，应以健脾补肾、益气养阴为治则。陕西中医药大学附属医院雷根平主任医师根据DKD病机特点选方组成芪地固肾片[14]，有益气养阴、活血利水、健脾固肾的功效。方中黄芪培土制水，生地黄补肾填精，取《素问·阴阳应象大论》“精不足者，补之以味”之意，共为君药以治本。臣以芡实固摄精微以治标，与黄芪、生地黄同治蛋白尿。佐以白花蛇舌草清热利湿，丹参通利血脉。使以荆芥宣肺，以利气机，取下病上治之意，又具辛通之性，兼制生地黄之腻。诸药相合，符合DKD的病机特点，故而收到较好疗效。
现代药理学研究表明，黄芪能调控与胰岛素抵抗有关的信号通路，同时抑制各种生长因子促纤维化反应，延缓肾纤维化、肾小球硬化，从而降低尿蛋白[15-16]；
地黄提取物具有降糖作用，地黄水提取液能明显降低小鼠尿蛋白排泄，改善肾小球上皮细胞足突融合等病理改变[17-18]；
丹参可改善DKD大鼠凝血功能紊乱，减弱红细胞变形能力，缓解高凝、高黏及微血栓状态[19]。该药组方严谨，配伍合理，符合DKD的病机特点。
本研究结果显示，治疗组治疗后中医证候各项评分均低于对照组(P<0.05)，治疗组总有效率优于对照组(P<0.05)，表明芪地固肾片可改善气阴两虚证症状，有效改善DKD Ⅲ～Ⅳ期临床中医证候，突显了中医药辨证施治的优势。
本研究结果显示，2组治疗后24 hUTP、UACR水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后均低于对照组(P<0.05)。2组治疗后SCr、HbA1c水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，eGFR、ALB水平均升高(P<0.05)，且治疗组治疗后SCr、HbA1c水平均低于对照组(P<0.05)，eGFR、ALB水平均高于对照组(P<0.05)。说明芪地固肾片可以更显著地减轻患者的尿蛋白，控制血糖，提高血浆ALB水平，改善肾功能，起到延缓 DKD 病情进展的作用。
综上所述，芪地固肾片联合达格列净片治疗能够更好地减轻DKD患者的临床症状，有效抑制和降低患者的尿蛋白水平，减少尿蛋白漏出，使患者早期的肾小管、肾小球受损情况得到改善，保护肾脏功能，延缓肾脏病进展，减少终末期肾病的发生。芪地固肾片方便携带，患者依从性好，治疗基本无副作用，安全可靠，有在临床上推广应用的价值。
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