赵金龙 ，潘建科 ，李嘉晖 ，梁桂洪 ，曾令烽 ，罗明辉 ，杨伟毅 ，徐南俊 ，刘 军
（1.广州中医药大学第二临床医学院 广州 510405；
2.广州中医药大学第二附属医院/广东省中医院 广州510120；
3.广东省中医药科学院 广州 510120；
4.广东省第二中医院/广东省中医药工程技术研究院 广州510095；
5.广州中医药大学第五临床医学院 广州 510405）
膝骨关节炎（Keen osteoarthritis, KOA）是一种常见的以膝关节软骨退变、软骨剥脱、软骨下骨质增生为特征的膝关节退行性病变，导致患者膝关节疼痛、关节不稳、功能障碍，严重影响患者的生活质量，是一个重大的公共卫生问题[1-2]。膝骨关节炎好发于中老年人，65岁以上人群中发病率高达30%-50%[3-4]。流行病学统计表明[5]，中欧国家膝骨关节炎患病率为16.54%。2016年中国人群膝骨关节炎患病率调查结果表明[6]，中国人群膝骨关节炎总体患病率为8.1%，男性患病率约为5.7%，女性为10.3%，女性显著高于男性。膝骨关节炎已经成为人类面临的一个高发疾病，对人们的生活、工作造成了极大的负面影响。
国际骨关节炎协会（OARSI）推荐膝骨关节炎的一线管理方案仍是保守治疗，而非手术，这就强调了保守治疗在膝骨关节炎的诊疗中的重要性[7]。弩药针疗法是一种“针”联合药液的外治法，为苗医所常用[8]。弩药针疗法由弩药以及弩针组成，其中弩针是仿古苗族所用的弩上之箭发展而来，弩药则是参考古代苗族人射杀猎物而涂于箭上毒药经过减毒制作而成[8]。弩药针疗法在苗族民间应用广泛、历史悠久，是苗医众多外治法中最为成熟的一种[8]。膝骨关节炎在苗医中被称为冷骨风，为苗医“风气症”的病证范畴[9]。在苗医“毒乱”学说的理论指导下，苗医治疗采用拔毒祛风、通气散血、疏通筋脉的治疗原则[9]。近年来，苗医弩药针疗法备受临床关注，有部分临床试验及基础研究发现该疗法对于改善KOA患者疼痛、功能等方面具有较好的临床疗效[10-11]。
但目前仍缺乏大样本、多中心的弩药针治疗膝骨关节炎临床研究，不利于临床的推广应用。本研究的目的是通过采用Meta分析定量评价的方法探讨苗医弩药针治疗膝骨关节炎的疗效以及安全性，为临床应用和基础研究提供循证依据。
本次Meta分析是严格遵循PRISMA（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta Analyses）声明进行[12]。
1.1 数据来源及检索策略
两位研究人员对中国知网、万方、维普、PubMed、Embase以及Cochrane Library共6个数据库进行全面检索。检索时限为各个数据库建库至2021年12月。采用主题词和自由词相结合的方式建立检索式对以上6个数据库进行检索。中文检索词包括“苗医”、“弩药”、“弩药针”、“膝骨关节炎”、“膝关节炎”、“关节炎”；
英文检索词包括“traditional Miao technique”、“crossbow needle”、“crossbow”、“Miao”、“knee osteoarthritis”、“knee osteoarthritides”、“Osteoarthritis”。以CNKI和PubMed数据库中的检索式为例：
1.2 纳入及排除标准
纳入标准：①纳入病例均为膝骨关节炎，且文献中须有明确的膝骨关节炎诊断标准；
②试验组采用苗医弩药针作为干预措施，或在对照组基础上加用苗医弩药针进行治疗干预，对照组采用普通针刺或其他基础治疗；
③研究类型须为临床随机对照试验；
④文献须报道临床疗效或安全性评价相关结局指标；
⑤文献报道语言不作限制。
排除标准：①原始数据不完整；
②同一人群的重复研究结果。
1.3 数据提取及文献质量评价
两位研究人员根据纳入和排除标准独立进行文献筛选和数据提取。如有不同意见，则与第三位研究人员共同讨论解决。研究者对纳入文献的相关数据进行标准化提取。提取数据包括研究基本信息（第一作者、出版年份、样本量、年龄、弩药液处方、疗程等）、结局指标以及文献质量评价相关信息。
文献质量评价采用Cochrane推荐的偏倚风险评估工具2.0版本（RoB 2.0）[13]。该评价工具对5个领域的偏倚风险进行评估，如果5个领域的评估结果均为低风险，则整体偏倚风险低。如果其中任意一个领域的评估结果为高风险，或多个领域内的评估结果是可能存在风险，则整体风险高。除外上述2种情况的临床随机对照试验则可能存在偏倚风险。
1.4 数据分析
本次Meta分析应用Review Manager 5.3 软件（The Cochrane Collaboration, UK）进行数据分析。连续变量通过加权平均数（Weighted mean difference, WMD）以及95%可信区间（Confidence interval, CI）表示，分类变量采用比值比（Odds ratio, OR）以及95% CI表示。P＜0.05为差异有统计学意义。I2用于评价数据合并的异质性，I2＜50%表示异质性较低，可以采用固定效应模型分析；
如I2＞50%表示异质性较大，需通过随机效应模型校正并谨慎解释结果。对于合并数据≥5篇文献的结局指标，本研究采用Stata 15.1软件进行Egger及Begger检验以定量评估发表偏倚。
1.5 GRADE证据评价结果
采用GRADE评价方法对本研究涉及的结局指标从研究的发表偏倚、局限性、间接性、不精确性以及不一致性共5个方面进行证据评级。并对本研究涉及的临床随机对照研究根据不降级、降一级、降两级以及降三级分别评价为高质量、中等低量、低质量以及极低质量。
2.1 文献检索结果
初步检索共获得文献144篇，其中中国知网56篇、万方37篇、维普30篇、PubMed共6篇、EMBASE共7篇和Cochrane Librar共3篇。经过去除重复文献以及阅读全文后，最终纳入8篇文献[14-21]，其中1篇为英文文献[14]，其余7篇[15-21]为中文文献。文献检索过程及剔除原因如图1所示。本次研究纳入的8篇文献均为临床随机对照试验，临床证据等级均为1级。共纳入病例935例，其中试验组494例，对照组441例。纳入的8篇文献均以阳性对照组（普通针刺）作为比较。随访时间在3个月以内。纳入本研究的文献基本特征见表1。
2.2 文献质量评价
本研究采用Cochrane随机对照试验偏倚风险评估工具2.0对8篇纳入文献[14-21]进行文献质量评价。3篇文献[14,19,21]总体评价均为低风险。在盲法实施方面，8篇文献[14-21]均说明了研究具体使用的随机分配方法。在数据完整性方面，8篇文献[14-21]均按研究方案进行文献报道，并对随访、脱落的病例进行了确切的说明。在选择性报道方面，5项研究[15-18,20]由于缺少必要信息进行选择性报道评价，为不清楚风险。以上文献质量评价结果表明本次纳入研究的8篇文献[14-21]的方法学质量较高。纳入的各项研究都充分采用了盲法进行临床研究，对于排除临床异质性具有较高价值。各个研究的文献风险偏倚结果如图2所示。
图1 纳入研究的流程图
表1 纳入研究的基本特征
2.3 主要结局指标
2.3.1 WOMAC骨关节炎指数评分
共有3项研究[15-16,19]比较了治疗当天和末次随访WOMAC骨关节炎指数评分的比较。两个时间节点的3项研究间同质性均较好，故均采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果表明在治疗当天（WMD=-2.33, 95% CI=-4.22 to -0.44）以及末次随访（WMD=-2.75, 95% CI=-4.27 to -1.23）的WOMAC骨关节炎指数评分比较上，弩药针组比普通针刺组均评分更低，表明弩药针组更能降低WOMAC骨关节炎指数评分，差异均具有统计学意义（P＜0.05）（图3）。这表明弩药针在改善膝关节疼痛、功能和生活质量方面具有积极作用。
2.3.2 视觉模拟评分（VAS）
在VAS评分比较上，共有3项研究[15,17,21]报道了相关数据。研究结果表明，在治疗结束当天进行疼痛评分的比较上，弩药针组与普通针刺组相比无明显差异（WMD=-0.20, 95% CI=-0.67 to 0.27,P=0.40）。在末次随访对两组进行疼痛评分比较，Meta分析结果提示弩药针组比普通针刺组更能减轻患者疼痛感（WMD=-0.35, 95% CI=-0.69 to -0.02,P=0.04），差异具有统计学意义（图4）。
图2 纳入研究的偏倚风险评价
图3 WOMAC评分的Meta分析森林图
2.4 次要结局指标
2.4.1 日本骨科协会评估治疗分数（JOA评分）
共有2项研究[15-16]报道了弩药针组与普通针刺组JOA评分的比较。各研究间的同质性较好，均采用固定效应模型。Meta分析表明在治疗当天，弩药针与普通针刺在JOA评分的比较上无明显差异（WMD=0.38,95% CI=-1.92 to 2.68）。末次随访的JOA评分比较上，弩药针组的评分高于普通针刺组（WMD=4.17, 95% CI=2.33 to 6.01），差异具有统计学意义（P＜0.05）（图5）。
2.4.2 透明质酸（HA）
共有2项研究[18,20]报道膝关节液中HA治疗后的相关数据。各研究间异质性较小（P=0.28，I2=14%），故采用固定效应模型。Meta分析结果表明，弩药针组比普通针刺组更能提升患者膝关节液中HA的含量（WMD=4.34, 95% CI=3.20 to 5.49），差异具有统计学意义（P＜0.00001）（图6）。
图4 VAS评分的Meta分析森林图
图5 JOA评分的Meta分析森林图
图6 HA含量的Meta分析森林图
图7 NO含量的Meta分析森力图
图8 不良反应的Meta分析森林图
表2 弩药针治疗膝骨关节炎（KOA）GRADE证据级别评价表
2.4.3 一氧化氮（NO）
共有2项研究[18,20]比较了膝关节液中NO治疗后的相关数据。各研究间同质性较好（P=0.30，I2=7%），故采用固定效应模型。Meta分析结果表明，弩药针组比普通针刺组更能降低患者膝关节液中NO的含量（WMD=-3.95, 95% CI=-5.00 to -2.90），差异具有统计学意义（P＜0.00001）（图7）。
2.4.4 不良反应
共有2篇纳入文献[14-15]均报道了不良反应发生情况。两项研究具有较好的同质性（P=0.37，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析表明弩药针与普通针刺相比在不良反应的发生无明显差别（OR=0.32, 95%CI=0.13 to 0.81），差异无统计学意义（P=0.5）（图8）。
2.5 发表偏倚
Begger以及Egger检验结果未发现弩药针治疗膝骨关节炎WOMAC骨关节炎指数评分发表偏倚的证据（P＞0.05）。
2.6 GRADE证据评价结果
对本次研究设计的6项结局指标进行了GRADE证据等级评价。评级结果表明本次研究所涉及的指标质量均有待进一步提高。其中低质量结局指标有WOMAC评分、JOA评分以及不良反应。极低质量结局指标为VAS评分、透明质酸（HA）和一氧化氮（NO）。降级因素主要集中在不一致性、精确性以及局限性（表2）。
膝骨关节炎是一种可以导致下肢残疾，降低患者的生活质量，严重影响中老年人身心健康的疾病[22]。随着老龄化的加快，膝骨关节炎会逐渐成为常见病、多发病[23]，这是各个国家卫生系统需要迎接的巨大挑战。膝骨关节炎的发病机制仍不明确[24]，目前仍缺乏持续有效的保守治疗方案。因此探索新的用于治疗膝骨关节炎治疗手段意义重大。
苗族医学认为膝骨关节炎的病因病机较为复杂，但不离“毒”以及“乱”两个方面，且其认为“无毒不致病，无乱不成疾”[8]。毒含有风、湿、热、冷等四种，并且可分为内毒及外毒。苗医认为风毒易于陈诸毒于筋脉，湿毒则易于生痰进而损筋脉，热毒易于损筋伤脉，冷毒易于阻滞筋脉。而“乱”则使得人体气血功能失常，致使筋脉骨失于温煦濡养而发病[24]。基于此，苗族医学在膝骨关节炎的治疗中强调以祛风散寒，拔除邪毒，除湿经络，化瘀止痛为主[24]。苗医弩药针疗法根据古代苗族先辈在打猎时在弓弩上涂毒药而后进行改良治疗疾病，对药液进行反复减毒，通过“以毒攻毒”的手段改造成治疗顽疾的有效外治法[8,25]。现有的弩药液处方基本采用生草乌、白龙须、黑骨藤、大血藤、透骨香等特色草药作为药液提取原料，此类药物具有祛风除湿、疏通经络、活血化瘀止痛等功效，且配合弩针的针刺作用将弩药液的有效成分注入皮肉经脉之间，结合针与药的优势[11,17-19]。许多高质量的临床随机对照试验认为，针刺对于改善膝骨关节炎的疼痛、功能以及提高患者生活质量均有较好的临床疗效[26-28]。本次研究结果发现与普通针刺相比，弩药针在降低WOMAC评分、提高JOA评分、增加膝关节液中HA含量以及降低膝关节液中NO含量均具有较好的优势。在安全性方面，弩药针与普通针刺发生不良反应均较少，两者相比无明显差异。弩药针发生不良反应主要表现为施术部位皮肤红肿、疼痛等轻微反应。但由于本研究纳入样本量较少及纳入文献质量一般，对于弩药针治疗不良反应的评价需谨慎解读。关于弩药针治疗膝骨关节炎的机制尚未充分明确。有动物实验表明[10]，弩药针疗法可以通过抑制膝关节液中IL-1β以及TNF-α等炎症因子的表达，进而下调滑膜组织中TRPV1、TRPV4等蛋白的表达，从而起到抑制膝骨关节炎症反应以及延缓病情进展的疗效。目前关于弩药针治疗膝骨关节炎的机制研究仍较少，并且膝骨关节炎是多基因、多因素作用的疾病[29]，因此未来需要更多的基础研究深入探讨。通过总结本次研究发现，本次研究纳入的临床随机对照试验方法学质量均较高，并且在不同的结局指标比较中，各研究间的同质性均较好，这表明本次Meta分析的可信度较高。此外，本次7篇纳入研究关于弩药针的治疗疗程、操作部位以及弩药液的草药处方均相对规范和统一，这十分利于该疗法的临床推广以及不同中心对其临床疗效、机理机制进行深入验证。此外，GRADE证据等级评价结果表明，本次研究所涉及的结局指标评价质量均较低，其中VAS评分、透明质酸（HA）和一氧化氮（NO）为极低质量。由此，相关临床医护人员对弩药针疗法的应用应当结合患者意愿以及医疗操作水平等因素审慎应用。
本次研究的局限性：①尽管纳入文献的质量较高，但研究总数、样本量较少，可能会导致偏倚，未来研究应该开展进一步的多中心大样本临床研究。②本次研究所纳入的文献报道的随访时间均较短，最长不超过3个月，这不利于推导弩药针治疗膝骨关节炎的中长期疗效，因此开展长期的临床随访具有必要性。③本研究纳入的文献均以传统针刺疗法作为对照组，而未选取常规应用的非甾体抗炎药等药物疗法作为阳性对照，这不利于明确弩药针与常规药物疗法在疗效及安全性上的差异，因此未来的临床研究应当设计以公认有效的药物疗法作为对照的随机对照试验，为弩药针治疗KOA提供更为明确的临床证据。
本次研究结果表明，弩药针在改善膝关节疼痛以及功能上比普通针刺可能具有潜在的临床优势，并且两者安全性相近。鉴于弩药针疗程、操作部位以及弩药液处方相对标准统一，有利于临床推广应用。为了进一步促进弩药针的临床研究、应用，规范和研发符合医疗药物使用标准的弩药针药液制剂是未来需要深入研究的方向。受限于纳入文献数量以及相关机理机制研究较少，未来可开展更多更高质量的临床及实验研究加以证实。
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