朱 双 汤 帅 丁 刚
潍坊医学院口腔医学院，山东潍坊 261053
口腔菌群，即口腔中的所有微生物群体，包括细菌、真菌、病毒等，以细菌为主，基于16S rRNA 的基因技术发现口腔菌群中的微生物数量约为700 多种，在物种多样性和复杂性方面仅次于胃肠道微生物群，是人体第二大微生物群[1]。研究显示，健康个体的口腔菌群在种类、数量、功能上保持动态平衡，其可阻止外源性致病菌的入侵，发挥着生理性屏障的作用。现代的不良生活方式，如吸烟、饮食不均衡、口腔卫生不良等，能促使这种平衡被破坏，不仅可以引起牙周炎、龋病等口腔疾病，当菌群及其代谢物进入血液循环系统，还能引起全身系统性疾病或退行性改变，包括糖尿病、心血管疾病等。因此，口腔菌群能够实时反映人类健康和疾病状况，对疾病风险预警和疗效预测具有重要价值。本文就口腔菌群与其所致的口腔疾病、全身系统性疾病的研究进展进行综述。
1.1 口腔菌群与牙周炎
牙周炎是一种慢性感染性疾病，以慢性牙周炎为主，影响全球20%～50%的人，其不可逆转地影响牙齿支持组织，对口腔健康造成不可挽回的损害[2]。当口腔菌群平衡被打破时，细菌触发免疫炎症反应，引起牙槽骨丧失，最终导致牙齿松动、脱落。近年来，基于高通量测序的基因组学研究发现，链球菌属在健康牙周组织占据主导地位，然而慢性牙周炎是由共生菌群的细菌组合而不是单一的特定病原体引起的，其优势菌包括牙龈卟啉单胞菌、齿垢密螺旋体和福赛斯坦纳菌等革兰氏阴性专性厌氧菌[3]。口腔菌群的平衡被破坏，致病菌及其产物诱导机体产生免疫炎症反应，导致组织水肿、渗出增加，逐步破坏牙周组织，牙周炎造成的组织破坏大部分是通过单核细胞、淋巴细胞、成纤维细胞等宿主细胞的活化而产生的结果。其中，齿垢密螺旋体和福赛斯坦纳菌是很强的细菌硫化氢产生菌，细菌硫化氢是由牙周炎相关复合物的各种细菌菌株降解氨基酸L-半胱氨酸或谷胱甘肽形成的一种挥发性硫化合物，能够诱导单核细胞分泌促炎性细胞因子白细胞介素（interleukin，IL）-1β 和IL-18，并促使人牙龈成纤维细胞凋亡[4]。牙周炎致病菌如牙龈卟啉单胞菌产生的脂多糖可以刺激各种分解代谢细胞因子和炎症介质的产生，如花生四烯酸代谢物：前列腺素E2。通过级联反应，这些细胞因子和炎症介质促进基质金属蛋白酶等蛋白水解酶的释放，从而破坏细胞外基质和牙槽骨，进而引起牙槽骨吸收，破坏牙周组织。
传统观念认为，牙周炎与特定的革兰氏阴性厌氧菌密切相关。现代分子生物学方法扩大了牙周病原体的名单，包括在严重牙周炎的口腔菌群中发现了真细菌属、微小细小单胞菌和丝状菌[5]，还包括一组异质性革兰氏阳性、非孢子形成的厌氧菌，其中E.saphenum和E.brachy 是牙周病的重要毒力因子醋酸酯和丁酸盐的重要生产者，并被确认为与牙周病相关的病原体[6]。Bartnicka 等[7]建立宿主-生物膜相互作用的模型和采用小鼠模型，发现白色念珠菌保护牙周致病菌牙龈卟啉单胞菌不被宿主免疫系统识别，并促进牙龈组织的细菌感染。
1.2 口腔菌群与龋病
龋病是发生在牙体硬组织的一种严重威胁人类健康的慢性口腔疾病，不仅可以造成牙齿疼痛等口腔局部症状，还可以加重或诱发全身性疾病。龋病是多种细菌在特殊的微生态环境下共同作用的结果，目前认为致龋菌主要有链球菌属、乳杆菌属、放线菌属等。近几年来，随着龋病“核心微生物组”的概念提出，为龋病的病因学研究提供了新的方向。
与龋齿有关的主要细菌是变形链球菌，其是一种革兰氏阳性兼厌氧酸性产酸微生物，能够合成葡聚糖的胞外聚合物，这是该菌株毒力的关键特征[8]，能够产生酸并在酸性环境中生存，最终导致牙釉质和牙本质中羟基磷灰石的溶解。最近的研究认为，口腔菌群中的真菌白色念珠菌通过与变形链球菌的相互作用，具有潜在致龋作用[9]。口腔中白色念珠菌和链球菌之间的相互作用被认为是协同的，白色念珠菌在糖代谢和环境酸化中发挥了积极作用，链球菌为白色念珠菌提供了生长所需的碳源，随后导致氧气水平下降，从而对链球菌创造了更有利的环境[10]。
口腔菌群在牙齿表面诱导形成具有复杂微生物组结构的生物膜，当人体过多地摄入高碳水化合物、特别是蔗糖的时候，导致酸的产生增加从而大大降低口腔的pH 值。在低pH 条件下，致龋细菌进一步有效生长，并在生物膜中占据主导地位。碳水化合物发酵产生的代谢物是弱酸（乳酸、甲酸、乙酸和丙酸），这些酸的存在使pH 值进一步下降到临界值（5.0～5.5），导致牙釉质中羟基磷灰石晶体的脱矿，随着时间的推移，导致龋病发生。
1.3 口腔菌群与复发性口腔溃疡
复发性口腔溃疡是一种常见的口腔黏膜疾病，病情反复发作，影响到5%～20%的人群，表现为局部黏膜的炎症反应，其发病机制较为复杂，如细菌感染、微量元素缺乏、精神紧张及机体免疫力下降都可能成为其诱发因素。近来研究表明，口腔菌群的失调与口腔溃疡的发生有着密切的联系，链球菌、韦荣氏菌和奈瑟氏菌是口腔内常见的3 种菌群，当链球菌、韦荣氏菌的含量减少时口腔菌群的生态平衡被打破，导致复发性口腔溃疡的发生[11]。此外，口腔菌群还可以用来指示复发性口腔溃疡患者的不同疾病程度。例如，活动性溃疡以马拉色氏霉菌为主，与链球菌和嗜血杆菌呈负相关，与卟啉单胞菌呈正相关，月形单胞菌与溃疡恢复密切相关[12]。
1.4 口腔菌群与口腔癌
口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）被认为是世界上第八大常见癌症，占所有口腔肿瘤的90%以上，主要发生在舌、口底及牙龈等口腔黏膜。其5 年生存率仅为50%，主要病因包括吸烟、咀嚼槟榔等不良生活习惯和口腔不良修复体等。口腔菌群失调也是OSCC 的主要病因之一。在OSCC 的环境中，某些细菌的数量会有改变。Zhang 等[13]通过对OSCC 患者的颊黏膜菌落与同一患者的正常对侧样本比较，发现OSCC 组织样本链球菌、绒毛膜菌和罗氏菌的丰度显著减少，而梭杆菌、卟啉单胞菌显著增加。这些差异使一些微生物物种可以作为标志物用于口腔肿瘤的早期检测，并且在OSCC 中发现的特异性细菌也可能为预防疾病提供新的策略。除了细菌外，部分真菌和病毒也在口腔癌中发挥作用。例如，人类乳头瘤病毒16 型在OSCC 中表达增多，能促进口腔癌细胞侵袭性；
OSCC 活组织检查中发现真菌菌群中白色念珠菌的比例过高[14]。口腔菌群在口腔肿瘤发病机制中的作用尚未完全明确，深入了解口腔菌群与肿瘤之间的相互作用机制，将有助于后续新的靶向药物的设计，对OSCC 患者的诊断、治疗及预后具有重要的指导意义。
2.1 口腔菌群与糖尿病
糖尿病是一种以血糖升高及多种代谢紊乱为特征的内分泌疾病，包括1 型糖尿病和2 型糖尿病，其中2 型糖尿病在临床上多见，占总病例的90%。人们的不良生活习惯和饮食习惯，如长期摄入高热量、高蛋白的食物和运动减少，导致糖尿病的全球发病率不断升高，目前全球约有5.37 亿糖尿病患者，预计到2045年将达到7.84 亿，给人类健康带来严重影响[15]。2 型糖尿病患者的口腔唾液和龈上菌斑的菌群与健康人相比存在差异性，并且随着口腔微环境的改变，菌群的组成呈现更显著的差异[16]。牙周病是糖尿病的并发症之一，最近一项荟萃分析证实牙周炎与糖尿病之间存在双向关系，即两者之间相互影响[17]。糖尿病患者牙周病的患病风险增加了3～4 倍，未受控制的糖尿病患者牙周病的严重程度要高得多[18]。牙周病对糖尿病患者血糖控制不利，并促进糖尿病并发症的发生。口腔菌群中的牙龈卟啉单胞菌产生的炎症因子脂多糖已被证明可诱导促炎因子瘦素和抵抗素、IL-6、单核细胞趋化蛋白1 的分泌，并能促进氧化应激，共同参与肥胖和胰岛素抵抗。Gao 等[19]从公开数据库中的5 项研究中收集了470 个样本，对其综合分析得出2 型糖尿病患者中放线杆菌的数量显著增加，但发病机制还需进一步临床研究。
2.2 口腔菌群与心血管疾病
心血管疾病是指发生在心脏和血管的循环系统疾病，其发生的病理生理学核心是动脉粥样硬化。流行病学调查表明，牙周病是动脉粥样硬化发生和进展的危险因素[20]。某些慢性口腔感染或者亚临床口腔炎症可以触发血管内膜的致病菌改变，导致脂质沉积，进而形成动脉粥样硬化。有研究表明，在人的动脉粥样硬化斑块中发现牙龈卟啉单胞菌等口腔细菌的存在，其与血管内皮细胞相互作用，诱导细胞增殖，损伤内皮细胞的血管舒缩功能，可明显促进动脉粥样硬化的进展和心血管疾病的风险[21]。牙周炎龈下菌斑中常见的致病菌具核梭杆菌可引起脂质代谢紊乱，激活促炎因子，使炎症反应增强，从而导致动脉粥样斑块的形成[22]。一项观察性研究发现，牙周病患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病的风险更高[23]。此外，牙周治疗降低了C 反应蛋白和IL 等炎症标志物，可降低心血管疾病的风险。鉴于口腔菌群在动脉粥样硬化性心血管疾病和心力衰竭的发病中发挥作用，通过规范刷牙等口腔卫生措施和定期进行牙周治疗，降低了心血管事件发生的风险，从而达到预防心血管疾病的目的[24]。
2.3 口腔菌群与阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种神经退行性疾病，其会引起渐进和不可逆的记忆功能、执行功能和语言功能丧失，最终导致痴呆和死亡[25]。血管损伤、氧化应激和神经炎症在AD 发病机制中的作用已被确认。大量研究表明，AD 与口腔菌群也明显相关。Costa 等[26]的一项临床前研究表明，牙龈卟啉单胞菌感染或给予脂多糖可促进炎症因子肿瘤坏死因子-α、IL-6 和IL-1β 的产生，增加淀粉样蛋白β的产生，激活补体系统，引起炎症、脑组织退化和认知障碍，这些特征与AD 的损伤特征一致。口腔细菌引起AD 的另一种机制是细菌易位，革兰氏阴性口腔细菌及其毒力因子脂多糖也可通过血脑屏障进入大脑，在患有AD 的动物和人类的大脑中可以检测到牙龈卟啉单胞菌[27]。此外，AD 患者口腔细菌多样性降低，莫拉克氏菌、纤毛菌丰度增加，罗氏菌的丰度显著降低[28]。患有AD 的人很难保持良好的口腔卫生或定期口腔检查，这进一步增加了口腔疾病的发生和口腔菌群失调的风险。
2.4 口腔菌群与类风湿性关节炎
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节慢性炎症为特征的自身免疫性疾病，主要发生在40～60 岁的女性，其全球发病率为0.5%～1.0%，在中国为0.32%～0.38%[29]。近年来，口腔菌群在RA 发生及发展中的作用已被证实。口腔菌群主要通过两种生物学途径参与RA 的发生和发展[30]。首先，口腔细菌产生的促炎细胞因子分泌入血液，促进关节炎症的加重。其次，牙龈卟啉单胞菌是目前发现的唯一能产生肽酰基精氨酸脱亚氨基酶的微生物[31]，这种酶可以对某些肽进行瓜氨酸化，产生抗瓜氨酸化蛋白抗体（anti-citrullinated protein antibodies，ACPA），该抗体能识别宿主的瓜氨酸肽，并促进RA 的启动。ACPA 检测阳性也被认为是RA 的早期特异性的诊断指标[32]。另有研究表明，伴放线杆菌也能够通过其产生的白细胞毒素调节中性粒细胞中瓜氨酸酶的活性并生成瓜氨酸化自身抗原，从而产生ACPA[33]。与健康人群比较，RA 患者更容易发生慢性牙周炎，而且患中重度牙周炎的比例明显更高[34]。
口腔菌群形成了一个高度多样化的生态系统，参与代谢、生理和免疫等多种功能。菌群之间、菌群与宿主之间都建立了复杂的共生关系，口腔内的菌群一旦建立，就会与宿主共同进化，并通过菌群与宿主的双向作用进行调节。口腔菌群与宿主之间形成的稳态，有助于宿主黏膜的分化和成熟、宿主免疫系统的功能，以及防止外来的和潜在的有害微生物的入侵和生长。所以，口腔菌群在维持口腔和全身健康方面起着重要的作用。
口腔菌群作为人体微生物群的重要组成部分，具有系统性和特异性。但其研究仍处于起步阶段，今后的研究方向应进一步聚焦和凝练，主要集中在以下两个方面：①随着医学领域和研究领域越来越重视精准医疗，口腔菌群介导的治疗有望走在医疗创新的前沿。基于口腔菌群，寻求更多的生物标志物，改进治疗措施，改善口腔疾病及部分全身疾病的预后是未来临床研究和工作的重点。②口腔黏膜表面的菌群定植从出生时开始，通过分娩期间的母体传播、父母接触、饮食和同龄人的水平传播等多种途径引入。口腔菌群随着婴儿乳牙的萌出和儿童恒牙列的建立而不断发展，演变为复杂多样的微生物群。健康口腔微生物组的建立可能会影响儿童口腔和全身疾病的进展。因此儿童口腔菌群的研究有望成为精准医学和个性化医学的重要内容。
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