王莹雪 陈敬师 贾雨涵 郑雨濛 张英谦▲
1.河北省儿童医院心内科 河北省小儿心血管重点实验室，河北石家庄 050000；
2.河北医科大学研究生学院，河北石家庄 050000
冠状动脉病变（coronary artery lesions，CAL）主要包括冠状动脉扩张、冠状动脉瘤（coronary artery aneurysm，CAA）及节段性狭窄、闭塞、血栓形成等，可导致儿童获得性心脏病。引起儿童CAL 最常见的疾病是川崎病（Kawasaki disease，KD），CAA 被认为是KD 的特征性改变，诊断特异性为98%[1]。值得注意的是，多发性大动脉炎（Takayasu arteritis，TA）、幼年特发性关节炎全身型（systemic onset juvenile idiopathic arthritis，SOJIA）等结缔组织病、感染、先天遗传性疾病等亦可导致CAL，因临床相对少见而易漏诊、误诊。本文就河北省儿童医院（以下简称“我院”）心内科收治的2 例非KD 发热性疾病致CAA 患儿的临床资料进行分析，并结合文献复习，以提高临床医师对引起儿童CAL 相关疾病的认识。本研究已通过我院伦理委员会审批（2017005）。
患儿1：2 个月14 天男婴，主因间断发热2 周就诊我院，院外抗生素治疗效果不佳。入院后查体：体温37.9℃，心 率148 次/min，呼 吸36 次/min，血 压92/48 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清，反应可，全身皮肤未见皮疹、出血点，卡疤处皮肤无红肿，双眼结膜无充血，无口唇干裂，未见杨梅舌，双侧颈部淋巴结未触及肿大，肝脾肋下未触及，手足无硬肿，指趾末端及肛周未见脱皮。辅助检查：白细胞计数（white blood cell count，WBC）16.4×109/L，血红蛋白（hemoglobin，Hb）96 g/L，血小板计数（platelet count，PLT）970×109/L，C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）80.63 mg/L，红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）55 mm/h，丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）21 U/L，天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）21 U/L。肥达氏、外斐反应及结核分权杆菌抗原均阴性，肠道、呼吸道及巨细胞、EB 病毒均阴性，脑脊液常规、生化正常。婴儿不明原因长时间发热，应警惕KD，故行心脏超声检查：心脏结构、功能及冠状动脉内径值均正常。病程第17 天，临床评估后达到不完全KD诊断标准[2]，给予人免疫球蛋白（intravenous immunegloblin，IVIG）2 g/kg、阿司匹林30～50 mg/（kg·d）治疗。首剂IVIG 36 h 后仍发热，复查CRP（50.31 mg/L）仍明显高于正常，给予第2 剂IVIG（2 g/kg）及甲泼尼龙琥珀酸钠[4 mg/（kg·d）]治疗，体温恢复正常。病程第19 天，复查心脏超声提示CAA（图1），CAL 分级评为Ⅳ级，联合华法林[0.05 mg/（kg·d）]抗凝治疗。病程第25 天，患儿激素减停过程中再次出现发热，监测血压高于正常（110～148/54～74 mmHg），不除外与应用糖皮质激素有关，停用后继续监测血压，仍高于正常（137～141/72～87 mmHg），测四肢血压：左上肢102/62 mmHg、左下肢106/55 mmHg、右上肢96/61 mmHg、右下肢108/57 mmHg，追问患儿病史，否认高血压家族史，进一步完善高血压病因检查。自身抗体谱：抗Ro52KD 抗体、抗SS-A 抗体弱阳性，抗核抗体阴性；
补体C3：1.650 g/L（0.7～1.4 g/L），补体C4、类风湿因子正常；
肾早损四项正常；
血管炎四项正常；
高血压三项（肾素、血管紧张素、醛固酮）正常；
甲状腺功能、皮质醇节律、促肾上腺皮质激素、血尿儿茶酚胺均正常；
胸腹部增强CT 及三维重建（图2）：双侧锁骨下动脉粗细不均，右锁骨下动脉横第一肋处狭窄（内径约2.3 mm），其以远腋动脉呈瘤样扩张（内径约6.2 mm），腹腔干、肠系膜上动脉、双肾动脉起始部稍粗。KD 常累及全身中动脉，尤其是冠状动脉[3]，并不会表现为弥漫性大动脉炎（主动脉、锁骨下动脉、腋动脉、腹主动脉等）[4]，应考虑其他全身血管炎疾病可能。至此，结合患儿反复发热，ESR、CRP 升高，高血压，右锁骨下动脉狭窄、腋动脉瘤、CAA，符合TA 诊断[5]。给予甲泼尼龙琥珀酸钠、甲氨蝶呤、托珠单抗治疗，出院前体温正常，血压下降（93～102/52～56 mmHg）。出院后继续口服泼尼松片及甲氨蝶呤，每间隔1 个月行托珠单抗治疗，定期随访监测心脏结构及冠状动脉超声。出院4 个月后监测主动脉弓内径由11.0 mm 回缩至正常，左、右冠状动脉内径恢复正常，血压波动于正常范围（84～91/52～68 mmHg）。出院5 个月时复查腋动脉内径值由6.2 mm 回缩至3.0 mm，目前持续随访中。
图1 患儿1 心脏超声图像
图2 患儿1 胸腹部增强CT 及三维重建
患儿2：3 岁女童，主因间断发热1 个月余就诊我院。病初就诊当地医院，考虑“不完全KD”，先后输注两剂IVIG 及抗生素治疗后仍间断发热，后因急性高热、右CAA 就诊我院。查体：体温39.0℃，心率166 次/min，呼吸52 次/min，四肢血压：左上肢112/48 mmHg、左下肢108/47 mmHg、右上肢104/49 mmHg、右下肢112/47 mmHg，精神可，全身皮肤无皮疹，双眼球结膜无充血，口唇无干裂，未见杨梅舌，颈部、腋下及腹股沟区可触及肿大淋巴结，肝肋下未触及，脾肋下1 cm，手足无硬肿，指趾末端及肛周未见脱皮，四肢末梢暖，四肢关节无肿痛。入院后行实验室检查寻找发热病因，主要检查结果：WBC 13.4×109/L，Hb 65g/L，PLT 473×109/L，CRP 173.3 mg/L，ESR 130 mm/h，白蛋白31.4 g/L（35～55 g/L），ALT 26 U/L、AST 35 U/L；
心脏超声：右CAA（内径2.8 mm，Z=2.98）（图3A）；
胸部X 线：双肺炎症，双侧少量胸腔积液，感染原、肿瘤等相关检查无异常；
骨髓穿刺活检结果呈三系增生骨髓象。入院第2 天，满足不完全KD 诊断标准[2]，给予IVIG（2 g/kg）、阿司匹林治疗，体温正常1 d 后再次发热。入院第5天，复查心脏超声（图3B）：右冠状动脉内径2.3 mm（Z=1.56），恢复正常。入院第8 天，患儿发热时可见皮疹，热退后皮疹消退，需警惕SOJIA，查体后患儿无关节肿痛及活动异常表现，进一步查关节超声（图4）：右侧髋关节少量积液（1.2 mm）、双侧膝关节积液（左侧2.7 mm，右侧2.0 mm）、左侧肩关节积液（3.4 mm），肘关节正常；
四肢动静脉超声正常。最终，结合患儿反复发热，髋、膝、肩关节积液，监测ESR、CRP 显著升高，除外肿瘤、血液系统疾病及严重急性感染，修正诊断为SOJIA。给予甲泼尼龙琥珀酸钠（初始剂量为1.6 mg/kg）、萘普生片口服治疗，患儿仍发热，甲泼尼龙逐渐增量至4 mg/（kg·d）后体温仍不稳定，给予托珠单抗治疗后体温恢复正常。出院前体温正常，无关节肿痛表现，复查肩关节超声积液完全吸收，髋、膝关节积液量减少。出院后继续口服萘普生片、泼尼松片。嘱出院1 个月后返院行托珠单抗治疗并定期随访，患儿因经济原因未再复诊治疗，出院近2 年半后电话随访，患儿关节活动受限，长期卧床。
图3 患儿2 心脏超声
图4 患儿2 关节超声
KD 普遍认为是由感染因素触发的急性全身免疫性血管炎，主要累及中等大小的动脉，尤其是冠状动脉，可导致CAL[3]。目前，常用Z 值判断CAL 的严重程度，本文Z 值由日本Kobayashi Z 值计算系统（http：//raise.umin.jp/zsp/calculator/）计算得出。有研究表明，即使及时应用IVIG 治疗，仍有10%～30%的KD 患儿出现冠状动脉扩张或CAA[1]。由于KD 与CAA 的密切关联，在儿科临床诊疗过程中，发热、炎症伴CAA患儿总优先诊断为KD 并接受IVIG 治疗。但值得注意的是，KD 虽然是CAA 最常见原因[1]，但并不是唯一病因。
本文患儿1 在病程的前期主要诊断为不完全KD、CAA，病情特点为反复发热、炎症指标持续处于高值水平、激素减停困难，与KD 病程不符，且出现高血压表现，血管影像学检查发现弥漫性大动脉炎，故修正诊断为TA，针对性治疗后临床症状改善。
TA 是一种慢性非特异性炎性疾病，主要累及主动脉及其主要分支[6-7]，较少累及冠状动脉，仅见于个案报道[8-10]。TA 总发病率约为每年2/100 万[11]，儿童TA（children TA，c-TA）约占总TA 患者的25%[12]，婴幼儿少见，我国女童患病率约是男童的3 倍[13]，c-TA 病死率可高达27%～35%[11,13]。c-TA 在疾病早期缺乏特异性的临床表现及实验室标志物，主要表现为非特异性的全身症状（如发热）、实验室指标可仅仅表现为CRP、ESR 显著增高，故早期难识别，易漏诊、误诊[14]。目前c-TA 的诊断参考2010 年欧洲抗风湿联盟/国际儿科风湿病临床试验组织发布的诊断标准[5]。主要标准：主动脉（或其主要分支）及肺动脉的血管造影异常（包括动脉扩张、动脉瘤及狭窄、闭塞或动脉壁增厚）。次要标准：①没有外周动脉搏动或体力活动引起的跛行；
②四肢收缩压差异＞10 mmHg；
③大动脉杂音；
④高血压；
⑤急性期ESR＞20 mm/h 或CRP 升高。主要标准合并至少1 项次要标准可诊断。与成人比较，儿童肢体跛行的发生率较低，发热、头痛、体重减轻、乏力等全身症状更常见。婴幼儿常表现为非感染、非肿瘤性炎症，可仅仅表现为发热和急性期反应物水平（ESR、CRP 等）异常升高。c-TA 早期若出现冠状动脉受累，应注意与KD 鉴别：①KD 为自限性疾病，热程较少持续3～4 周；
②KD 主要累及中动脉（尤其是冠状动脉），不会表现为弥漫性大动脉炎；
③出现高血压症状时，要警惕c-TA，尽早行血管影像学检查。
本文患儿2 在病程中反复高热，伴淋巴结肿大、脾大、炎症指标升高显著、右CAA，初步诊断为不完全KD、CAA，IVIG 治疗后疾病仍进展，随后出现皮疹，以热峰时显现，热退后消失为特点，关节超声发现多关节积液，故修正诊断为SOJIA，针对性治疗后临床症状得到改善。
SOJIA 是一种全身炎症性疾病，可累及多个器官，预后较差，多数患儿有长期的功能残疾。心脏受累时可表现为心包炎（积液）、心肌炎，其中约1/3 患儿可出现心包炎，心肌炎少见[15]。近年来，有冠状动脉受累的病例报道[16-17]。SOJIA 的诊断标准为[15]：不明原因发热（排除感染、肿瘤、自身免疫性疾病）持续时间≥2周，伴有以下2 条主要标准或1 条主要标准及2 条次要标准，主要标准：①可消退的皮疹；
②关节炎。次要标准：①全身淋巴结肿大和/或肝脾肿大；
②浆膜炎；
③关节痛持续时间＞2 周（无关节炎）；
④外周血WBC 增多。
SOJIA 早期临床表现与KD 非常相似，均可表现为发热、皮疹、淋巴结肿大、血小板增多及炎症标志物升高。即使不满足完全性KD 诊断，依然有多数患儿可初步诊断为不完全KD，进而接受IVIG 治疗。Shin等[18]认为：IVIG 对SOJIA 患儿同样有益，将SOJIA 误诊为KD 所带来的影响较小。但是，IVIG 在SOJIA 治疗中只起辅助治疗作用[19]，且2022 年发布的幼年特发性关节炎诊疗规范[15]中并未将IVIG 纳入SOJIA 治疗方案，仅在SOJIA 合并巨噬细胞活化综合征治疗中提及，但作用尚不确定。因此，及时明确诊断并采取针对性、全面性治疗对SOJIA 患儿长期预后意义重大。此外，在接受激素治疗前，误诊为KD 的SOJIA 患儿会接受多剂IVIG，而IVIG 属于贵重药品，这无疑将增加家庭经济负担。由此，KD 与SOJIA 的鉴别诊断十分重要，KD 发热呈自限性，皮疹较固定，约83%患儿有结膜炎表现，伴口咽部黏膜表现，易累及冠状动脉，心包积液少见。而SOJIA 患儿热程可持续数周至数月，为弛张型高热，缓解后易复发。皮疹不固定，可随体温升降而出现或消退，无结膜及口唇黏膜表现，较少累及冠状动脉，心包积液常见。本文患儿2 的KD诊断是否成立值得思考。我国KD 发病率为每年100/10 万[2]，不完全KD 占KD 患儿的13.8%～26.2%[20-21]，多见于婴儿。SOJIA 发病率为每年10/10 万[15]，同一时间，KD、SOJIA 同时患病的概率较小，且该患儿右冠状动脉内径值在短时间（5 d）内恢复正常，故最终不考虑KD 诊断，而单独诊断为SoJIA。
除TA、SoJIA 外，一些其他非川崎病发热性疾病亦可导致CAL。①感染因素：如慢性EB 病毒感染[22-24]、冠状病毒感染[25-28]、脑膜炎球菌感染[29]、立克次体及支原体感染[30]等；
②先天遗传性疾病：如马方综合征[31-32]、豹皮综合征[33]、先天性CAA[34]；
③嗜酸性粒细胞增多症[35]、骨髓炎[36]、急性粒细胞白血病[37]等。
综上所述，虽然绝大多数儿童CAL 与KD 相关，但还有其他少见病因。对于临床病程与KD 不一致的儿童，应及时警惕KD 以外的病因，尽快明确诊断，采取针对性治疗，防止CAL 进展，从而改善预后。
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