曾凤伟 刘日信 陈 超 李秀江 谢昌辉
宝安区人民医院核医学科 (广东 深圳 518101)
Graves病是由于患者体内的抗甲状腺激素受体抗体(TRAb)刺激甲状腺细胞上的促甲状腺激素(TSH)受体，使甲状腺激素生成和释放增多，从而导致肌体以高代谢及神经精神兴奋性增高为主要表现的一种自身免疫性内分泌疾病[1]。Graves病的治疗方法主要有三种，包括抗甲状腺药物(ATD)治疗、131Ⅰ治疗和甲状腺切除术。ATD是亚洲和欧洲大部分地区首选的治疗方法[1-3]。但因ATD有皮疹、血管炎、关节疼痛、粒细胞缺乏症和急性肝坏死等不良反应，且疗程相对较长、复发率较高，使部分患者不宜继续使用ATD治疗[4]。少数患者在Graves病确诊时就合并有白细胞减少和/或肝功能损害，不宜行ATD治疗，有些患者由于有手术禁忌症或手术风险高又不适宜手术治疗。
131Ⅰ自1941年以来成功用于治疗甲状腺机能亢进,至今已经有80年历史[5]。它是通过衰变过程中释放β射线，射线的电离辐射作用使部分甲状腺滤泡细胞变性和坏死，导致甲状腺体积缩小从而达到治疗甲亢的目的。β射线在生物组织中的平均射程很短，约为0.8mm，进入体内后能量几乎全部被甲状腺组织吸收，对周围组织器官的辐射量很低[1]。131Ⅰ治疗因具有简便、价廉、副作用少、疗效好等优点，成为美国首选治疗甲亢的方法[6]。国内由于131Ⅰ治疗Graves病的规范化开展及普及[1,7]，越来越多受到临床医师及患者的认可和接受。
确定Graves病131Ⅰ剂量的方法有计算剂量法和固定计量法，计算剂量法的优点是可降低131Ⅰ的使用剂量，固定剂量法方便，易于操作，但甲减发生率也高。国外文献采取固定计量法较多[8-10]，国内多数文献[11-14]采取计算剂量法，固定剂量法文献少有报道。目前关于131Ⅰ剂量选择的最佳方法以及哪些因素与治疗的成功率相关，一直存在争议[3,15,16]。本研究采用半固定剂量法回顾性分析了131Ⅰ治疗Graves病的疗效及影响因素，现报道如下。
1.1 临床资料2014年1月至2019年12月本科接受131Ⅰ治疗的743例Graves甲亢患者，排除曾行131Ⅰ治疗、手术切除及资料不全患者。总共纳入431例患者，均于131Ⅰ治疗前停用抗甲状腺药物及禁碘2周以上，治疗后均未行抗甲状腺药物治疗。131Ⅰ剂量采取半固定计量法，通过甲状腺显像确定甲状腺重量。较小甲状腺(＜30g)剂量为3～5mCi，中等大小甲状腺(30～60g)剂量为5～10mCi，较大甲状腺(＞60g)剂量为10～30mCi；
参考患者的病程、甲状腺质地、病情严重程度、年龄等相关因素增减。131Ⅰ总剂量在15mCi以内采用一次性口服，超过15mCi的患者采用分次给药，首次给予总剂量的1/2-2/3，3～7d后给予剩余量。患者服用131Ⅰ后，需继续禁食和水2小时，以避免食物对碘吸收的影响。甲状腺质量主要依据触诊和甲状腺显像确定。分别于治疗后3、6个月随访。
1.2 疗效平价参考《131Ⅰ治疗格雷夫斯甲亢指南2013版》[1]：(1)完全缓解(临床治愈 )；
(2)甲减；
(3)部分缓解(好转)；
(4)无效或复发；
其中(1)、(2)被认为治愈，(3)、(4)被认为未治愈。
1.3 统计学处理连续性变量以(±s)表示，非连续变量以中位数M(min，max)表示。对于正态分布的变量，两组间的差异采用非配对t检验进行分析。对于非正态分布变量，两组间的差异采用Mann-Whitney U检验进行分析。分类变量采用χ2检验。多因素分析采用logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。统计软件采用SPSS 26。
2.1 疗效本研究中患者的基本临床特征如表1所示，431例患者，男143例、女288例，平均年龄(37.62±10.94岁)，服药131Ⅰ平均剂量为(9.26±5.99)mCi，408例患者曾行抗甲状腺药物治疗。131Ⅰ治疗后3个月的完全缓解率、甲减率、好转率、无效或复发率分别为24.8%(107例)、43.9%(189例)、23.9%(103例)、7.4%(32例)，总的临床治愈率(包括完全缓解率和甲减率)为68.7%(296例)，总有效率为92.6%(399例)。治疗后6个月完全缓解率、甲减率、好转率、无效或复发率分别为17.4%(75例)、56.6%(244例)、18.8%(81例)、7.2%(31例)，总临床治愈率为74.0%(319例)，总有效率为92.8%(400例)(见表2)。
表1 一般资料的基本临床特征
表2 131I 治疗Graves甲亢疗效
2.2 131I治疗Graves病疗效的影响因素 单因素分析(见表3)表明治愈组131Ⅰ治疗前平均年龄(36.93±0.57岁)、甲状腺质量(47.26±1.03克)、131Ⅰ剂量(8.7±0.32mCi)均显著低于未治愈组[分别为(39.58±1.16岁)、(56.63±2.07克)、(10.63±0.58mCi)，P值分别为0.044 、0.000、0.005]。两组在性别、病程、接受抗甲状腺药物治疗情况、每克甲状腺给予的131Ⅰ平均剂量、治疗前FT3、FT4、TSH水平等方面差异均无显著性(P值均＞0.05)。Logsitic多因素回归分析表明患者治疗前年龄、甲状腺质量、131Ⅰ剂量是影响疗效的主要因素，其中年龄、甲状腺重量对疗效产生显著的负向影响关系[(回归系数)B分别为-0.035、-0.106，(比值比)OR分别为0.966、0.899，95%可信区间分别为(0.945～0.987)和(0.849～0.952)，P值分别为0.002和0.000)]，131Ⅰ剂量对疗效产生显著的正向影响关系[B为0.344，OR为1.410，95%可信区间为(1.082～1.837)，P值为0.011](见表4)。
表3 治愈组与非治愈组影响因素的比较
表4 131I 治疗Graves甲亢疗效的多因素logistic回归分析
近年国内指南提出应用131Ⅰ治疗Graves病后甲减的发生属于治疗后转归[7]。美国甲状腺协会(american thyroid associatiation，ATA)2016版甲亢诊疗指南明确提出：Graves病患者131Ⅰ治疗后达到非甲亢状态，包括甲状腺功能恢复正常和发生甲减，均视为治疗成功[17]。2015年一项大样本(2125例)回顾性研究[14]采取计算剂量法，表明单次131Ⅰ治疗甲亢随访半年以上的总临床治愈率为75.6%(完全缓解率为52.4%、甲减率为21.2%)，总有效率为95.6% 。本研究采取半固定剂量法，表明单次131Ⅰ治疗Graves甲亢随访3、6个月的临床总治愈率分别为68.7%(完全缓解率为24.8%、甲减率为43.9%)、74.0%(完全缓解率为17.4%、甲减率为56.6%)，总有效率分别为92.5%、92.8%。说明半固定剂量法与计算剂量法确定131Ⅰ治疗Graves病的疗效总体相当，同时比计算剂量法更具成本效益[18]。但本研究的甲减率高于上述文献报道，这可能与我们采取固定剂量法给予的131Ⅰ剂量偏高有关。
影响131Ⅰ治疗Graves甲亢疗效的因素有年龄、性别、病程、病情、ATD使用情况、甲状腺大小与质地、最高吸131Ⅰ率、治疗剂量等。迄今为止，还没有一个单一因素被证明可以可靠地预测131Ⅰ治疗的结果。本研究结果表明性别、病程、抗甲状药物治疗情况、每克甲状腺组织给予131Ⅰ的平均剂量、131Ⅰ治疗前FT3、TT4、TSH水平等因素与Graves病131Ⅰ治疗疗效无关，而年龄、甲状腺质量、131Ⅰ剂量与疗效有显著影响，这与文献[8,11-13,15,16]报道一致。年龄对131Ⅰ治疗效果的影响存在争议。文献[11,15,19]均未发现年龄对131Ⅰ疗效有显著影响。本研究中单因素及多因素分析均显示年龄与治愈率有显著的负向影响关系，与文献[9,10,12,13]一致，表明年轻人更容易发生治愈及甲状腺功能减退，可能年轻人比老年患者具有更高程度的放射敏感性。甲状腺重量与治愈率同样产生显著负向影响关系，与多项研究[3,10-13,16,20,21]一致，其原因可能为甲状腺越大，甲状腺就更厚，通过甲状腺显像根据投影面积估算甲状腺质量可能偏小，导致给予131Ⅰ的剂量可能相对偏小，一次性治愈的可能性就越低。本研究结果表明131Ⅰ剂量与疗效有显著的正向影响关系，即剂量每增加1mCi级别，预后为治愈的可能性增加41%。多项研究[8,15,16]表明，高剂量的131Ⅰ治疗与高成功率和甲状腺功能减退率相关。但131Ⅰ剂量是否为疗效的影响因素也存在争议，文献[22]结果表明与治愈率相关的变量是超过6个月的病程和2h摄碘率，而与年龄、甲状腺质量、131Ⅰ剂量等因素均无关。原因可能为不同的研究样本样大小不同，所选取的观察因素也各不相同，各观察因素间存在关联，且以复杂的方式相互作用[13]，导致难以有确切一致的结果。
综上所述，本研究结果表明131Ⅰ治疗Graves病疗效显著，年龄、甲状腺质量、131Ⅰ剂量是疗效的主要影响因素，对于年老、甲状腺质量大的患者应增加131Ⅰ治疗剂量。
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