叶莲 梁瑞 张新军
全球预期寿命的增长使得衰老相关疾病的患病人数逐年上升。失智症(dementia)是一种在老年人群中高发的脑部疾病综合征,通常伴随多种高级皮层功能紊乱,并逐渐影响病人的日常活动,严重时可导致病人死亡。2015年全球约4680万人罹患该病,预计2050年失智症的患病人数将超过1.3亿[1]。失智症作为老年人致残的主要原因之一[2],病程长、不可逆且缺乏有效的治疗手段和良好的管理方案,仅2020年在全球范围内就造成了约1万亿美元的经济损失[1]。我国作为世界上失智病人最多的发展中国家,预计到2050年,失智相关的经济支出将达到1.89万亿美元[3],给国家卫生保健体系和病人家庭带来了沉重的经济负担。因此,我国乃至世界都亟需摸索针对失智症良好的管理模式,以减少病人数量和降低经济成本。
失智是由脑部疾病或损伤引起的2种或2种以上认知能力的慢性、获得性丧失。目前,国际上按病因将失智症分为AD及血管性、路易体性、帕金森病性、额颞叶变性、海马硬化性、混合性失智等类型,其中AD最为常见,占失智病人的60%～80%[4]。为了能较好掌握病人疾病进展情况,临床上常借助多种量表对失智病人的症状变化进行分度:如总体衰退量表[5]、功能评估分期测试量表[6]、临床失智评定量表(CDR)[7]等,根据评分将失智分为轻度、中度和重度,以辅助制定最佳管理方案。
失智症治疗的总体目标是延缓认知能力的下降,同时减少感知、情绪和思维异常等非认知障碍(行为和心理症状)造成的痛苦。目前的治疗方法主要包括非药物疗法和药物疗法两大类,两者综合应用可在一定程度上达到治疗的总体目标[1]。
2.1 非药物治疗 失智症的非药物疗法多指对病人或照护人员进行基于理论、非化学性、有针对性和可复制的干预方式[8],具有价格低廉、不良反应小的特点,可连续或同时采用多种非药物疗法或配合药物治疗使用,得到了广泛的采纳和认可[9]。非药物疗法主要包括感官实践(芳香疗法、多感官刺激、强光疗法等)、社会心理实践(验证疗法、回忆疗法、音乐疗法、宠物疗法等)和结构化护理方案(沐浴、口腔护理)等[10]。部分荟萃分析结果提示,非药物治疗在改善失智病人认知能力方面有良好的效果,见表1。但由于大部分非药物治疗的研究在方法学上存在或多或少的弊端,研究的质与量有待进一步提升。
表1 部分非药物疗法的荟萃分析
2.2 药物治疗 目前,由FDA批准用于治疗失智症的药物较少,且主要用于治疗AD(表2),尚缺乏用于其他失智症类型的依据[1]。AD的治疗药物主要有两大类,即胆碱酯酶抑制剂和非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂,前者包括多奈哌齐(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)、加兰他明(galantamine),后者主要为美金刚(memantine),均可改善AD病人认知功能、缓解认知障碍,但在抑制AD进展和改善疾病预后方面仍有较大的局限性。目前,针对AD的发病机制正在逐步研发疾病修饰药物。阿杜那单抗(aducanumab)为FDA批准用于治疗AD的首个疾病修饰药物,为该类药物的后续研究奠定了应用基础,其具体疗效评估还需开展更多高质量的临床研究和观察。此外,研究者为规避高成本、低转化所带来的经济压力,通常将研究方向转向已有药物,以期发现其治疗AD的潜力,即药物再利用[17]。综上,基于AD病因和发病机制的复杂性,药物研发仍需进一步探索。
表2 FDA批准用于治疗AD的主要药物
3.1 药物管理 AD多发生于60岁以上的老年人群,病人存在多药使用经历,药物相关问题是该类病人住院的主要因素之一[19]。药物相关问题是指与药物治疗相关的不良事件或情况,包括多药共用、药物滥用、药物剂量的错误服用、药物对机体的不良反应等,可影响疾病预期的治疗疗效[20]。因此,将药物治疗的关键原则同临床实际、社会状况和病人目标结合起来,完善药物管理是非常有必要的。临床医师可借助药物审查工具,从源头减少多药共用或药物滥用,并加强与病人及其照护者沟通,做到定期随访,以帮助病人正确识别和处理过期药物。此外,可帮助失智病人适当借助辅助工具(如定时提醒器),以便其能够积极寻求帮助,及时解决问题。照护者除协助病人用药外,应适时适当给予鼓励和支持。
3.2 安全管理 失智病人由于认知和行为改变,疾病进展中易出现安全问题。部分研究显示,约70%的失智病人长期居家,存有走失、跌倒等安全隐患[21]。
3.2.1 走失的管理:由于失智病人定向与辨位能力出现障碍,时常发生走失现象。随着科技进步,帮助病人定位、报警和协助寻路的设备逐渐形成。这些设备主要通过个人定位器、室外监控和辅助系统实现[22]。个人定位器采用全球定位系统(global positioning system,GPS),使照顾者可于个人计算机中查看佩戴者的位置。室外监控系统跟踪失智者的位置,在其活动范围超出特定的区域时,可通过计算机系统告知照顾者。基于算法演进,系统甚至可直接识别病人的异常轨迹以判断病人是否迷路,主动或被动触发报警系统,并且辅助系统可在病人对路线犹豫不决时,帮助其选择最合适的线路,以语音、图片或视频的方式指导病人回家。在失智病人走失安全管理方面,研究者逐渐将三种系统融为一体,逐步实现智能化,例如应用整合逐渐涌现的智能可穿戴设备(包括衣服、鞋垫、手环、腰带、臂章、拐杖等)[23]。
3.2.2 跌倒的管理:失智老人随着运动能力的衰退,跌倒的发生风险逐渐升高,这在一定程度上增加了致残、入院、死亡等风险。跌倒的管理除调整环境因素、干预疾病相关风险因素外,也可借助相应设备以检测和预防跌倒[24]。此类设备可通过一个或数个传感器监测个人运动活动,然后再经智能手机连接到应用程序上。传感器主要分为可穿戴式和非穿戴式两大类。可穿戴式传感器以手表、吊坠等形式为主,多附着在衣服或手腕上,如“SmartStep”系统[25]、“Bio Immersive Risk Detection”系统等,可在检测及识别到跌倒时启动报警装置,避免失智者跌倒后无人发现而产生的多种风险。Kinect设备可经情景和环境等非穿戴式传感器分析步态和平衡变化,实现跌倒的预测,帮助照护人员提前干预失智者的跌倒行为[26]。尽管跌倒管理技术不断得到突破,但如何更广泛、灵活地应用这些设备仍存有不足,未来在实践方面还需进一步研究。
失智的预防措施主要分为早期危险因素筛查、失智早期阶段的干预和加强保护因素等。
4.1 危险因素 流行病学证据显示,对可改变的危险因素进行干预可能会延迟或阻止失智的发生,实现一级预防。Livingston等[27]的报道中提出,全球约40%的失智病例可归咎于12种可改变的危险因素,预防的潜力巨大;可改变的危险因素主要与心血管疾病因素(糖尿病、高血压等)、生活习惯(吸烟、酗酒、缺乏社会交流、缺乏体育锻炼等)和生活环境(空气污染)相关[28]。尽管增龄也是失智最密切的危险因素之一,但年龄特异性失智的发病率正在逐年下降,这可能是源于心血管疾病的危险因素得到了较好的控制[29]。因此,从童年开始并延续一生,减少个体和人群受这些可能改变的危险因素影响的程度,可促进个人和人群遵循更有利于健康的生活方式,以减少失智的发生。
4.2 早期干预 随着对失智认识的加深,研究者们已经意识到对失智前驱期或早期阶段实施二级预防的必要性。研究显示,AD的病理生理过程始于临床失智诊断前的几年或几十年,即临床前阶段。该阶段以淀粉样病变和神经退行性变的积累为特征,伴随细微的认知能力下降,可通过敏感的神经心理测试和认知主诉测验以识别[30]。截至2018年,已开展8个临床前AD预防试验[31],即A4、API、Novartis API、Amgen 二代杂合子E4携带者、EARLY、显性遗传性AD网络、TOMMORROW、EPAD试验,目的是为了在功能表现正常的个体中发现有临床意义的改变,以制定敏感措施应对早期AD。尽管部分功能测试在识别临床前阶段也表现出了前景,但其灵敏度是否足够还有待观察[32]。
4.3 保护因素 失智的发生和发展涉及增龄、遗传以及环境等多因素的作用,但在机体的整个生命周期中,某些保护因素也能延迟或阻碍失智的发生。在部分经济发达的国家,不同年龄阶段的失智症发病率较前开始下降,这可能与教育、营养、卫生保健的改善密切相关。Kremen等[33]认为,若要加强个体认知储备、降低其晚年认知能力下降和罹患失智的风险,需从提供入学机会及提升教育质量开始。研究显示,较高的儿童教育水平和终生较高的教育成就可降低患失智症的风险[34-35]。此外,饮食也可成为失智的另一保护因素。研究发现,长期坚持预防高血压的饮食模式、地中海饮食模式或延迟神经退行性饮食模式,可降低人群的认知衰退速度,改善失智病人的认知障碍[36-37]。
综上,失智人群可早期经初筛识别,在寻找可能的继发因素后,及时进行恰当的干预治疗,实现早预防、早发现、早干预的管理策略。
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